Alergija na penicilinske antibiotike
Dvadesti vijek je u medicini obilježen jednim od najznačajnih otkrića u službi čovječanstva – otkrićem i razvojem antibiotika. Svaka velika produkcija dovodi do neželjenih posledica i danas smo u prilici da izučavamo posledice te eksplozije (u vidu alergija na penicilinske antibiotike) i da vidimo neželjene efekte intezivne proizvodnje i potrošnje antibiotika.
Prvi naučni pristup koji je ukazao na potencijal mikroorganizama kao terapijskog agensa učinili su Pasteur i Joubert još 1877. godine. A prvu ideju o antibakterijskom djelovanju produkata gljivica Ernest Duchense. Istu ovu pojavu je uočio i naučno obradio Alexandar Fleming 1928. godine, a produkt nazvao penicilin. On je zapazio da slučajno zagađenje Petrijeve šolje sa plijesni Penicillium notatum sprečava rast stafilokoka. Iako su dalja istraživanja potrvrdila da je penilicin djelotvorno i bezopasno sredstvo, tek 1942. je prvi put primjenjen u humanoj terapiji. Godine 1959. izolovana je 6 aminopenicilinska kiselina, koja je postala polazna supstanca za sintezu brojnih penicilinskih polusintetskih antibiotika.
Penilcin je pokazao svoja neželjena dejstva nepunu godinu dana poslije uvođenja u terapiju i nastale su prve smetnje u primjeni ovog lijeka. Penilcin može da izazove sve forme alergijskih reakcija, koje se dijele na četiri tipa. Polimorfnost kliničkog ispoljavanja alergije na peniclin otežava dijagnozu i zahtjeva dobro poznavanje mehanizma nastanka ove alergije, kao i poznavanje kliničke slike.
Zbog mnogih svojih dobrih osobina, penicilinski antibiotici su bili i ostali najbolji antibiotici koje imamo na raspolaganju. Široka i često nekritična primjena ovih lijekova dovela je do toga da preosjetljivost na penicilin zauzima prvo mjesto među medikamentim alergijama. Alergijske reakcije su istovremeno i razlog rezervisanosti ljekara prema njegovoj primjeni. Strah od reakcija preosjetljivosti nesrazmeran je njihoj stvarnoj učestalosti i više je iracionalan nego zasnovan na realnoj opasnosti od ovih, u većini slučajeva bezopasnih fenomena.
Epidemiološke studije o incidenciji i prevalenciji alergijskih reakcija na lijekove pokazuju velike razlike, najvjerovatnije zbog nejedinstvenih kriterijuma, protokola i metodološkog pristupa.
Penicilini zajedno sa cefalosporinima, monobaktamima i karbapenemima, spadaju u grupu beta-laktamskih antibiotika. Sve ove supstance sadrže beta-laktamski presten koji je bitan za antibakterijsku aktivnost. Danas se penicilin dobija uglavnom iz plijesni Penicillium chrysogenu. Zajedničko jezgro svih peniclina je 6 amino- penicilanksa kiselina, koja nastaje spajanjem beta-laktamskog i tijazolidinskog prstena. Pojedini peniclini se razlikuju po vrsti supstituenta u amino grupi 6-aminopenicilanske kiseline. Peniclini Gi V, koji jedino nastaju fermentacijom, nazivaju se prirodnim peniclinima, a drugi kao što su ampicilini, amoksicilini, koji nastaju dodavanjem bočnog lanca 6-aminopenicilanskoj kiselini, nazivaju se polusintetskim penicilinima.
Penicilini i cefalosporini svojim mehanizmom dejstva se približuju idealnom antibiotiku, što znači da imaju dosta izraženu selektivnu toksičnost tj. osobinu da djeluju na ćelije mikroorganizma a pri tome ne oštećuju sam organizam.
Peniclinski antibiotici su baktreicidni i djeluju na bakterijsku ćeliju ometanjem sinteze peptidoglikana, stukturnog polimera bakterijske ćelijske menbrane. Mala toksičnost ovih antibiotika se objašnjava ne postojanjem peptidoglikanskog tipa ćelijskog zida u organizmu čovjeka.
Od količine peniclina koja se daje u terapijske svrhe, oko 5% kovalentno se vezuje sa pojedinim aminokiselinama u serumu. U fiziološkim uslovima dolazi do otvaranja beta-laktamskog prstena, pri čemu nastaje amidna veza između karboski grupe peniclinskog molekula i amino grupe proteina. Na ovaj način nastaje peniciloil-konjugat, koji se naziva i major alergijskom determinantom penicilina. Od ukupno vezanog penicilina za proteine u organizmu, 80-95% biva metabolisano na ovaj način. Važno je da je ova reakcija ista za sve peniciline ( prirodne i polusintetske). Stoga je peniciloil grupa major determinanta svih penicilina, bez obzira na strukturu bočnog lanca. Ovde je važno napomenuti da se penicilin metaboliše i na druge načine. Ovi metaboliti se stvaraju u malim količinama, te se stoga i nazivaju minor alergijskim determinantama. Iako se stvaraju u malim količnima , često su odgovorni za razvoj vrlo ozbiljnih alergijskih reakcija u organizmu.
Penicilini mogu da izazovu sve forme alergijskih reakcija, koje su po Coombsu i Gellu podijeljene u tipa I-IV, a tip IV se dijeli na na 4 podskupine IVa- IVd. Najčešće su alergijske reakcije na lijekove tipa I ( reakcije ranog tipa ili IgE posredovane) i tipa IV ( kasne reakcije najčešće posredovane T limfocitima), dok se reakcije tipa II i III znatno rjeđe sreću u praksi. Evropska akademija za alergologiju i kliničku imunologiju i Svjetska alergološka organizacija revidirale su klasifikaciju alergijskih reakcija. Klasifikacija obuhvata reakcije preosjetljivosti na lijekove – alergijske i nealergijske, a alergijske su razvrestane na one koje su posredovane IgE antitijelima i one koje nisu posredovane IgE antitijelima.
Klasifikacija alergijskih reakcija od primjene lijeka do ispoljavanja simptoma reakcije, proizilazi iz imunoloških mehanizama. Iako je davno postavljena, ona je i danas prihvaćena od većine alergologa, s obzirom na njen praktični značaj. Naime, na osnovu nje možemo procijeniti ozbiljnost reakcije i planirati terapiju. Tako da one imaju podjelu na rane anafilaktoidne, urtikarijalne ubrzane i kasne reakcije. Posebnu grupu čine dubiozne, nesigurne reakcije gdje bi spadale :
- urtikarija u anamnezi bez povezanosti sa lijekom,
- osipi u toku infektivnih bolesti-najčešće viroza,
- osip kao simptom bolesti,
- preosjetljivost na druge lijekove uzete istovremeno
- kolapsi
- histroidne reakcije
Rane reakcije nastaju odmah a najkasnije jedan sat poslije primjene lijeka. Obično su izazvane IgE antitijelima protiv minor determinanti, mada mogu biti izazvane i IgE antitijelima protiv peniciloil determinante. Ove reakcije su najteže i jedino su odgovorne za rijetke fatalne ishode. Osobe koje nemaju IgE antitijela protiv penicilinskih determinanti, nikada neće imati anafilaksu, već druge kliničke manifestacije penicilinske alergije.
Ubrzane reakcije nastaju 1-48 sati poslije primjene lijeka. Izazvane su IgE antitijelima protiv penciloil determinante. Razlika između rane i ubrzane reakcije je u tome što kod rane IgE antitijela postoje od ranije, a kod ubrzane se sintetizuju po primjeni lijeka. Takođe, kod ubrzane reakcije se stvaraju i antitijela IgG klase, koja antagonizuju efekte IgE. Kada IgG dostignu visoke vrijednosti, urtikarija nestaje.
Kasne reakcije nastaju poslije više od 48 sati, a posredovane su T limfocitima, ali mogu biti uključene i druge ćelije kao eozinofili, makrofazi, neutrofili. Ove reakcije se klinički ispoljavaju dominantno promjenama na koži u vidu kontaktnog dermatitisa (tip IVa), morbiliformnim ili makulo-papuloznim egsantemom, ekfolijativnim dermatitisom, DRESS-om. Rizik za pojavu ovih reakcija je veći tokom generalizovanih virusnih infekcija ili tokom pogoršanja autoimunih bolesti.
Dijagnostika alergije na penicline
Pažljivo uzeta anamneza i detaljan klinički pregled su još uvijek temelj dijagnoze penicilinske alergije. Prilikom uzimanja anamneze potrebno je dobiti odgovore na sva ona pitanja koja su u vezi sa faktorima rizika za senzibilizaciju na peniclin. Neophodno je da doktor koji je liječio pacijenta u trenutku alergije, sve podatke unese u medicinsku dokumentaciju. Takva dokumentacija je korisna, za razliku od ozloglašenog „Cave Penicillinum“ koje se olako upisuje u zdravstvenu legitimaciju.
Klinički pregled u vrijeme javljanja alergijske reakcije treba izvršiti sistematično, odnosno izvršiti pregled svih organa sa posebnim osvrtom na zahvaćene organe.Vrlo važno je utvrditi i psihičko stanje pacijenta i sve podatke detaljno zabilježiti.
U daljoj obradi slijedi in vivo i in vitro dijagnostika, a ako istom nije dokazana alergija obrada završava provokacijskim testom.
Kod sumnje na alergijske reakcije tipa I preporučuje se uraditi kožni test. Mada se teške nepoželjne reakcije kod peniclinskog kožnog testiranja dešavaju rijetko, neophodno je informisati pacijenta ili roditelje o mogućoj reakciji. Danas se uglavnom za kožne probe koriste dva peniclinska reagensa sa histamin pozitivnom i fiziološkom otopinom negativnom kontrolom. Peniciloil-polilizin, glavna determinanta je dostupna komercijalno. U svijetu je poznata pod imenom prePen, a kod nas PPL je dostupan u koncentracijama 20, 50 i 100 nM. Pošto ne postoji komercijalni preparat minor determinanti, drugi penicilinski reagens je cijela molekula peniclina. Prvo se radi prik a zatim intradermalni test. Kod prve pozitivne koncentracije, test se prekida.
Uz kožne testove obrada pcijenta sa sumnjom na ovu alergiju sprovodi se in vitro dijagnostičkim testovima kao što su: radioimunoesej RIA, Immuno-CAP, FEIA..
Dijagnostikovanje peniclinske alergije se završava izvođenjem provokacijskog testa, a on je indikovan za:
- isključivanje reakcija preosjetljivosti na lijek u pacijenata sa neuvjerljivom anamnezom i nespecifičnim simptomima
- bolesnike koji odbijaju uzimanje lijeka od bojazni od pojave alergijske reakcije
- isključivanje ukršetene reaktivnosti ( npr. reaktivnosti na cefalosporine bolesnicima kojima je dokazana alergija na penciline)
- bolesnike sa uvjerljivom anamnezom, ali negativnom predhodnom in vivo i in vitro obradom.
Ukoliko je pacijentu dokazana alergija na penicline, može se preporučiti sledeće
- primjena alternativnog, zamjenskog antibiotika
- primjena sličnog ali ne istog lijeka
Unatoč širokoj, često i neopravdanoj primjeni antibiotika, alergijske reakcije nisu česta pojava. Nerijetko se različite rakcije, najčešće osipi, kolapsi, neopradvano povezuju sa alergijom na antibiotik, te se isti bolesniku neopravdano uskraćuje.
U svakom slučaju, pacijente sa sumnjom na alergiju na penicline potrebno je testirati, te dijagnozu potvrditi ili isključiti.
Prim Mr sci Dr med Slobodan Vranješ
Milmedika Podgorica